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Seine kardiovaskulären Wirkungen sind selbst bei Patienten mit Myokarderkrankung minimal, und Hypotonie trat während der Therapie nur bei einem kleinen Teil der Patienten auf. Im Gegensatz zu anderen trizyklischen Antidepressiva scheint Doxepin wenig Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung zu haben, aber wie andere trizyklische Antidepressiva störte es bei Überdosierung den Herzrhythmus. Doxepin potenziert die blutdrucksteigernden Reaktionen auf Epinephrin, blockiert die auf Tyramin und kehrt bei Dosen über 200 mg täglich die antihypertensiven Wirkungen von adrenergen Neuronenblockern wie Guanethidin und Bethanidin um. Ein Hauptmetabolit von Doxepin, Desmethyldoxepin, ist pharmakologisch aktiv. Somit werden im Körper pharmakologische Wirkungen durch eine Mischung aus Doxepin und seinem/seinen aktiven Metaboliten ausgeübt. Pharmakokinetische Studien: Ergebnisse von Experimenten an Ratten und Hunden mit radioaktiv markiertem Doxepin zeigen, dass es nach oraler Verabreichung gut resorbiert, schnell in verschiedenen Geweben, einschließlich Leber, Niere, Lunge und Gehirn, verteilt und über ähnliche Wege wie Amitriptylin und Imipramin schnell metabolisiert wird . Etwa 50 bis 60 % einer oralen Dosis wurden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. In einer vorläufigen Studie bei älteren Patienten schienen die therapeutischen Plasmaspiegel des Gesamtarzneimittels (Doxepin plus Desmethyldoxepin) etwa 110 ng/ml zu betragen und waren mit einem Dosisbereich von 50 bis 300 mg täglich verbunden. Eine andere Studie an depressiven Patienten deutet darauf hin, dass das klinische Ansprechen mit Plasmaspiegeln von Desmethyldoxepin von 20 ng/ml oder darüber korreliert, aber nicht mit Plasmaspiegeln von Doxepin allein. Therapeutische Studien: Wenn Störeffekte aufgrund von Unterschieden in der Studienpopulation eliminiert werden und die ähnliche Gesamtansprechrate in unkontrollierten und vergleichenden Studien zusammen mit den überlegenen Ergebnissen von Doxepin gegenüber einem Placebo berücksichtigt wird, muss man schlussfolgern, dass Doxepin ein aktives Antidepressivum ist. Ob es bei Depressionen definitiv genauso wirksam ist wie Amitriptylin und Imipramin, muss in Studien mit einer großen Zahl von Patienten geklärt werden. Studien mit relativ kleinen Patientenzahlen in gut aufeinander abgestimmten Behandlungsgruppen konnten keinen statistisch signifikanten Gesamtunterschied zwischen Doxepin und Amitriptylin oder Imipramin nachweisen. Dennoch haben sich Trends für Unterschiede bei bestimmten Arten von Depressionen herauskristallisiert. Aus den Vergleichsstudien und der klinischen Erfahrung in unkontrollierten Studien geht hervor, dass Doxepin eine stimmungsaufhellende Wirkung zu haben scheint, die wahrscheinlich weniger ausgeprägt ist als die von Imipramin, aber der von Amitriptylin ähnlich ist. So war Doxepin in der größten unkontrollierten Studie am wirksamsten bei agitierten Depressiven und von geringerem Nutzen bei retardierten Depressiven. In der größten Vergleichsstudie war Doxepin bei neurotischen Depressionen tendenziell wirksamer als Imipramin, während Imipramin bei endogenen Depressionen wirksamer war. Doxepin scheint auch bei depressiven Patienten mit Schlafstörungen wirksamer zu sein als Imipramin. Ähnliche Unterschiede zwischen Doxepin und Amitriptylin waren weniger offensichtlich, möglicherweise weil beide stimmungsaufhellende Eigenschaften sowie eine ausgeprägte sedierende Wirkung haben. Doxepin kann anderen trizyklischen Antidepressiva bei der Behandlung schwerer, endogener Depressionen nicht als überlegen angesehen werden. Es ist möglich, dass Doxepin eine ausgeprägtere sedierende Wirkung hat als Amitriptylin, da Doxepin im Allgemeinen bei Patienten mit Depressionen, die mit Angstzuständen oder dem gemischten Depressions-Angst-Syndrom einhergehen, tendenziell zu einer günstigeren Reaktion als Amitriptylin geführt hat. Doxepin hat bei diesen Patienten ein ähnliches Ansprechen wie Amitriptylin-Perphenazin erzielt, scheint aber besser vertragen zu werden. Die angstlösende Wirkung von Doxepin tritt früher als seine antidepressive Wirkung und schneller als die von Amitriptylin oder Amitriptylinperphenazin ein. Der Beginn der antidepressiven Wirkung von Doxepin ähnelt dem von Amitriptylin oder Amitriptylin-Perphenazin, war jedoch in einigen Studien weniger schnell als der von Imipramin.